SALSA – Sampling Intelligence für Prüfzentrum-Audits in der klinischen Forschung

The Engaged Database GmbH / Frau Dr. Barbara Heumann / Managing Director

IT-Projekte / Consulting / Beratung / Support

Statistical Assessment Layer for Site Audits (SALSA) – Entstehung

Seit einigen Jahren erwarten Überwachungsbehörden vermehrt, dass Sponsoren klinischer Prüfungen statistische Verfahren zur Evaluierung und Sicherstellung der Datenqualität einsetzen. Solche Methoden wurden bisher nur in begrenztem Umfang im Bereich der Audits eingesetzt.

The Engaged Database GmbH hat ein Tool entwickelt, das eine smarte Analyse und Visualisierung ausgewählter Studiendaten ermöglicht. Dies ermöglicht die Identifizierung von ‚Ausreißern‘, also ungewöhnlicher Datenmuster und statistischer Auffälligkeiten, die auf intra- bzw. interindividuelle Unterschiede der Patienten Populationen bzw.  verschiedenen klinischen Prüfzentren hinweisen können.

SALSA kann für die Auswahl der Audit-Zentren herangezogen werden und außerdem evidenz-basierte Kriterien zur Identifizierung der Datenpunkte für den Source Data Review bzw. zur Formulierung spezifischer Fragen für das Audit liefern.

Durch die Einbeziehung statistischer Ergebnisse als Grundlage für die Auditplanung und -durchführung werden potenziell fehlerhafte Daten, Prozesse, Geräte und Methoden transparent gemacht. Damit bietet sich die Möglichkeit durch das Audit Erklärungen für ungewöhnliche Daten oder Datenmuster zu erhalten. Die Ergebnisse des Audits sind damit robuster und eröffnen dem Sponsor frühzeitig Risiken zu erkennen, und zeitnah zu managen.

SALSA – Hintergrund

Das Design und die Durchführung klinischer Studien sind in den letzten 15 Jahren zunehmend komplexer geworden. Die meisten klinischen Prüfungen der Phase II – IV werden in internationalem Umfeld unter Einbeziehung einer größeren Zahl externer Dienstleister durchgeführt. Die erhebliche Menge an Daten wird typischerweise in verschiedenen Systemen prozessiert; zu diesen Systemen gehören z.B. eCRFs (elektronische Case Report Forms), Datenbanken von Laboren, Core Labs und Patienten-Tagebücher.

Diese Zunahme der Komplexität von Studien und der Menge der gesammelten Daten ist zu einer Herausforderung für die klinische Qualitätssicherung (QS) geworden. Die Ressourcen, für die Gewährleistung von Qualität und Compliance in klinischen Studien werden üblicherweise nicht proportional zu diesen Entwicklungen erhöht. Qualitätssicherung muss deshalb smart sein.

Durch den Einsatz von eCRF Systemen können die gesammelten Daten in Echtzeit und remote verfügbar gemacht werden; eine Reise zum Prüfzentrum ist nicht zwingend erforderlich um die CRF Daten in QS Maßnahmen einzubeziehen. Bei einem herkömmlichen Audit Ansatz wird die Qualität der Daten in Prüfzentren vor Ort bewertet. Dabei wird eine begrenzte Anzahl von CRF Daten anhand der Quelldaten (z.B. Patientenakte) überprüft. Die Auswahl der Datenpunkte für den Abgleich stützt sich auf Faktoren wir Prüfplandesign (Ein-, Auschlusskriterien, primäre Zielparameter, medizinische Routine vs. Prüflanmethodik), aber auch auf Patientenebene schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Abweichungen vom Prüfplan und ähnliche Beobachtungen. Ein solcher Ansatz liegt tatsächlich unter den von den Überwachungsbehörden vorgeschlagenen Standards, die vorsehen, dass statistische Methoden zur Überwachung der Datenqualität verwendet werden sollten (z. B. EMA Reflection Paper on risk based Quality Management in clinical trials).

The Engaged Database GmbH hat mit Biostatistikern ein Verfahren entwickelt, um Daten, die aus einem CRF-System (Medidata Rave) exportiert werden, mit standardisierten statistischen Methoden zu analysieren, um aussagekräftige Informationen zu identifizieren, die im Rahmen von Audits, verwendet werden können.

Es wurde eine Reihe von Standardvariablen ausgewählt, die in den meisten klinischen Studien verwendet wurden und für die Daten auf individueller Patientenebene sowie auf Standortebene mithilfe von Tabellen, Grafiken und statistischen Tests analysiert werden, um unglaubwürdige Daten, unerwartete Werte, ungewöhnliche Datenmuster und Trends sowie Datenextreme (Ausreißer) zu identifizieren. Obwohl diese Datenpunkte nicht die Schlüsseldaten in den meisten klinischen Studien sind, dienen sie als Indikator für Datenqualität und -integrität und sind gleichzeitig für die Probanden-Sicherheit und potenziell für die Dosierungskalkulation des klinischen Prüfpräparates (IMP) relevant. Ein analoger Ansatz wurde von den Behörden in mehreren Fällen verwendet, in denen Studiendaten aufgrund von Problemen mit EKG-Daten als ungültig betrachtet wurden, auch wenn es sich nicht um die Schlüsseldaten der jeweiligen Studien handelte (z. B. Datenmanipulation innerhalb einer Phase-I-Einheit in Hyderabad, Indien, die 2014 identifiziert wurde).

Ziel ist es, das Ergebnis der Analyse als unterstützende Information für QS-Aktivitäten, insbesondere für Audits, zu nutzen. Die Analyse kann den Prozess der Zentrenauswahl für Audits oder der Vorbereitung des Auditors vor der Durchführung unterstützen. Sowohl on-site als auch remote Investigator Site Audits kommen für den Einsatz von SALSA infrage um, Themen und Daten auszuwählen, die während der Prüfung überprüft werden sollen, Geräte und Gerätedokumentation, die geprüft werden soll, sowie Prozesse und Verfahren, die mit dem Personal eingehend erörtert werden müssen. Die von SALSA gesammelten Informationen bieten somit einen zusätzlichen und effizienten Einblick in die Datenqualität und -integrität und machen die Audit-Ergebnisse robuster.

Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass es keinen allgemein anwendbaren Ansatz zur Identifizierung von Datenmustern und Ausreißern gibt und dass die Compliance von Prüfzentren bzw. dem Prüfteam selten allein durch statistische Beweise bestätigt wird. Unerwartete Daten können aus unterschiedlichen Gründen auftreten. Vorsicht ist geboten bei der Interpretation, insbesondere wenn die Auswertung mit kleinen Stichprobengrößen durchgeführt wird. Die Datenanalyse dient daher als Unterstützung für weitere Untersuchungen, in unserem Fall bei Audits, und soll nicht andere Methoden der Compliance- und Sicherheitsüberwachung ersetzen, wie z.B. Monitoring vor Ort oder zentrale und medizinische Überwachung oder Sicherheitssignalerkennungsprozesse, die vom Auftraggeber oder CRO(s) (Clinical Research Organization, Klinische Forschungsorganisation) implementiert wurden.

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